Từ năm 1999 - 8/2006: Phóng viên, Phó ban, Trưởng ban Quốc tế Báo Thanh niên.

Từ 8/2006 - 3/2008: Phó Giám đốc Trung tâm Xúc tiến Đầu tư thành phố Đà Nẵng.

Từ 3/2008 - 4/2009: Phó Chủ tịch Thường trực Ủy ban nhân dân quận Liên Chiểu.

Từ 4/2009 - 8/2009: Phó Bí thư Quận ủy Liên Chiểu.

Từ 8/2009 - 20/6/2011: Bí thư Quận ủy Liên Chiểu.

Tháng 1/2011, tại Đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam lần thứ XI, được bầu làm Ủy viên Dự khuyết Ban Chấp hành Trung ương Đảng.

Ngày 20/6/2011, được Hội đồng nhân dân thành phố Đà Nẵng bầu giữ chức Phó Chủ tịch Ủy ban nhân dân thành phố.

Ngày 2/4/2014, Ban Chấp hành Đảng bộ Tp Đà Nẵng đã bầu ông Nguyễn Xuân Anh giữ chức Phó Bí thư Thành ủy nhiệm kỳ 2010-2015.

Ngày 16/10/2015 Ban Chấp hành Đảng bộ Tp Đà Nẵng khóa XXI, tại kì họp thứ nhất, đã bầu ông Nguyễn Xuân Anh giữ chức Bí thư Thành ủy nhiệm kỳ 2015-2020. Thời điểm được bầu, ông là một trong hai Bí thư tỉnh thành trẻ nhất Việt Nam (người kia là ông Nguyễn Thanh Nghị - Bí thư Tỉnh ủy Kiên Giang).[7]

Ngày 26/1/2016, tại Đại hội Đảng toàn quốc lần thứ XII, Nguyễn Xuân Anh được bầu làm Ủy viên chính thức Ban Chấp hành Trung ương Đảng nhiệm kì 2016-2021.[8]

Sáng ngày 16/6/2016, tại kì họp thứ nhất, Hội đồng nhân dân Tp Đà Nẵng khóa IX nhiệm kì 2016-2021 đã bầu ông Nguyễn Xuân Anh, Bí thư Thành ủy Đà Nẵng giữ chức vụ Chủ tịch Hội đồng nhân dân thành phố với tỷ lệ phiếu tán thành 100%.[9]

Ngày 18/9/2017 Ủy ban Kiểm tra Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam thông báo kết quả kiểm tra khi có dấu hiệu vi phạm đối với Ban Thường vụ Thành ủy Đà Nẵng và một số cá nhân.[10] Theo đó, những vi phạm, khuyết điểm của Ban Thường vụ Thành ủy Đà Nẵng nhiệm kì 2015-2020, ông Nguyễn Xuân Anh (Ủy viên Trung ương Đảng, Bí thư Thành ủy, Chủ tịch HĐND thành phố) và ông Huỳnh Đức Thơ (Phó Bí thư Thành ủy, Bí thư Ban Cán sự Đảng, Chủ tịch UBND thành phố) là nghiêm trọng, làm ảnh hưởng xấu đến uy tín của tổ chức đảng và cá nhân, gây bức xúc trong cán bộ, đảng viên và nhân dân, "đến mức phải thi hành kỷ luật".

Ngày 6/10/2017, ông đã bị Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XII thi hành kỉ luật bằng hình thức cách chức Bí thư Thành ủy Đà Nẵng, Ủy viên Ban Thường vụ, Ủy viên Ban Chấp hành Đảng bộ thành phố Đà Nẵng nhiệm kỳ 2015-2020 và thôi giữ chức Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa XII.[11]

Sáng ngày 24 tháng 11 năm 2017, tại phiên họp bất thường của Hội đồng nhân dân thành phố Đà Nẵng, toàn bộ 48 đại biểu có mặt (ông đã xin phép vắng mặt) bỏ phiếu tán thành bãi nhiệm chức danh Chủ tịch và đại biểu Hội đồng nhân dân thành phố Đà Nẵng khóa IX. Ông Nguyễn Nho Trung được Thường trực HĐND Tp Đà Nẵng phân công tạm thời phụ trách Hội đồng nhân dân thành phố Đà Nẵng.[12]